인체에는 많은 미생물이 공생하고 있다. 미생물(microorganism)과 생태계(biome)의 합성어인 미생물총(microbiome)은 이렇게 살아가는 모든 미생물과 미생물이 만들어내는 대사물질 등을 아울러 지칭하는 개념이다. 인체 또한 미생물총과 상호작용을 주고받으며 면역력을 키우거나, 소화 등 도움을 받기도 한다.
| 선천적 면역과 신경 염증
우리 몸의 선천성 면역계는 주로 염증성 사이토카인 생성을 통해 알츠하이머병의 발병에 기여하게 된다. 지난 주 기사에서 다룬 신경면역세포인 미세아교세포의 하위 유형 중 하나인 성상교세포는 염증 부위에 모여 활성화되면 크기가 비대해지고 종양괴사인자 (TNF) 및 인터루킨-1 (IL-1) 과 같은 염증성 사이토카인을 방출한다. 이렇게 수년에 걸쳐 염증성 사이토카인과 아밀로이드증이 지속적으로 방출되는 주기가 반복되면 신경 손상이 누적된다.
| 구강 미생물이 신경 염증에 미치는 영향
구강 미생물은 인체에서 장내 미생물 다음으로 큰 미생물 군집으로 일반적인 경우 인체에 영향을 끼치지 않지만 면역력이 약화되면 치주염 등 질병을 일으킬 수 있다. 지난 번 특집 기사를 통해 염증 마커인 calprotectin 단백질에 대해 알아보면서 특정 구강 박테리아가 뇌척수액까지 침투하여 신경세포에서 베타-아밀로이드의 전구물질과 p-Tau 단백질의 합성을 촉진할 수 있다는 것을 이미 소개하였다. 뿐만 아니라 일부 미생물이 생성하는 대사 산물은 미세아교세포의 활동에 영향을 미치고 신경 세포 괴사 및 AD 발병의 주요 원인인 신경 염증을 더욱 촉진할 수 있다.
<그림 1. 구강 및 장내 미생물이 중추신경계(CNS)에 주는 영향>
특히 노화는 구강 내 혐기성 세균의 증식을 촉진하여 구강 상피에서 강력한 TNF 반응을 유도할 수 있다. 이러한 사이토카인 반응은 전신 염증성 반응을 유발하여 뇌를 보호하는 Blood-Brain Barrier (BBB)를 약화시켜 박테리아 또는 그 대사산물이 뇌에 더 잘 작용하도록 할 수 있다.
치주염의 원인균으로 알려져 있는 Porphyromonas gingivalis는 알츠하이머에 걸린 뇌 부위를 침범하여 염증을 일으키고, 알츠하이머에 걸리도록 유전자 조작된 쥐의 증상을 더욱 악화시킬 수 있으며, 건강한 쥐에서도 알츠하이머와 유사한 뇌 염증, 신경 손상 및 아밀로이드 플라크를 일으킬 수 있다는 사실이 밝혀져 있다.
Porphyromonas gingivalis는 징기파인이라는 독성 물질을 분비하는데, 연구에 따르면 징기파인은 뇌의 아밀로이드 플라크와 함께 위치하며 징기파인이 타우 단백질이 신경세포를 죽여 치매를 유발하는 것을 촉진하는 방식으로 영향을 끼친다는 것을 발견하였다 (Dominy et al. 2019).
| 염증성 질환으로서의 치매
이처럼 치매를 염증성질환으로 보는 시각은 시간이 지날수록 설득력을 얻고 있다. 스위스의 과학자 Miklossy는 처음으로 뇌에 세균이 살 수 있다는 주장을 하면서 장내미생물이나 구강미생물이 뇌에서도 발견되었다는 연구결과를 꾸준히 발표하였다 (Miklossy, 2011). 그 이후로도 많은 연구를 통해 건강한 사람도 뇌에서 일정한 양의 미생물이 살고 있으며 치매환자의 경우 더욱 증가한다는 것이 알려졌다. 베타 아밀로이드 또한 처음에는 이러한 미생물로부터 신경계를 보호하기 위해 분비되기 시작한다는 가설이 지배적이다.
<그림 2. 알츠하이머병의 아밀로이드 축적 진행에서 선천성 면역 반응과 신경 염증의 역할>
한 가지 주목할만한 점은, 치매의 종류에 따라 연관되는 미생물총이 다르다는 것이다. 치매의 한종류인 파킨슨병이 주로 장 미생물과의 연관에 초점이 맞춰지고 있는 것과는 달리, 알츠하이머성 치매는 구강미생물과 더 강한 연관성을 가지고 있는 것으로 받아들여지고 있다. (Brown, Tanner, & Goldman, 2018)
치매는 더 이상 노령층 만의 질환이 아니며, 치매의 증상이 발현되기 전부터 우리의 신체에는 치매 유발 인자들이 축적되기 시작한다. 그렇기 때문에 지금부터 꾸준한 관심과 노력이 필요하다.
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본지에서는 계속해서 치매의 발병 및 진행, 그리고 예방에 대해 유용한 정보를 전달 할 수 있도록 하겠다.
참고문헌
https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad141170
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2021.633735/full
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6357742/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21816039/
https://link.springer.com/article/10.1007/s13670-018-0240-6
